今天的分享着重于阿特利珠单抗联合贝伐单抗的研究进展，PD-1和PDL-1抑制剂的可能异同以及对于HBV感染者的影响，最后做了总结。
接上文：
文献速递（第期）-阿特利珠单抗单抗和贝伐单抗治疗肝细胞癌：机制、药代动力学和未来治疗策略-1
阿特利珠单抗单抗和贝伐单抗治疗肝细胞癌：机制、药代动力学和未来治疗策略-2肝细胞癌ATZBVZ的研究进展ATZ和BVZ在HCC中均具有单药活性，Ib期研究中ATZ的RRs为17%，II期研究中BVZ的RRs为13-14%，这就引发了这样一个问题：它们在联合治疗中的活性是否反映了肿瘤微环境的抗血管生成免疫调节所产生的累加效应或协同效应？ATZ+BVZ在未经治疗的不可切除肝癌患者中的Ib期研究（GO）显示出可接受的副作用和有希望的抗肿瘤活性，目标RR为36%，中位PFS为7.3个月。FDA在年5月批准了ATZ+BVZ，这是基于IMbraveIII期随机研究的结果，该研究评估了与索拉非尼相比，ATZ+BVZ联合治疗先前未接受过全身治疗的不能切除的肝癌患者的疗效和安全性。与索拉非尼组（54.6%；95%CI:45.2-64.0）相比，ATZ+BVZ组12个月时的OS发生率（67.2%；95%CI:61.3-73.1）明显更高，ATZ+BVZ组死亡风险降低42%。根据实体瘤1.1版（RECIST1.1）的疗效评估标准，独立评估机构评估的中位PFS分别为6.8个月（95%CI:5.7–8.3）和4.3个月（95%CI:4.0–5.6）（疾病进展或死亡的HR=0.59；95%CI:0.47–0.76；p0.）。IMbrave试验的总体确认客观RR为27.3%（独立审查机构评估RECISTv1.1）和33.2%（HCC特异性改良RECIST[HCCmRECIST]），是迄今为止在HCCIII期试验中观察到的最高值。在ATZ+BVZ组中，有5.5%（18/，根据RECISTv1.1独立评估机构）和10.2%（33/，根据HCCmRECIST）的患者报告完全缓解，尽管这种组合的中位缓解时间尚不清楚。至少服用一剂ATZ+BVZ的患者3-4级不良事件（AE）发生率为56.5%（/），至少服用一剂索拉非尼的患者为55.1%（86/）。重要的是，当使用欧洲癌症研究与治疗组织癌症生活质量问卷进行评估时，报告ATZ+BVZ治疗延迟了患者生活质量恶化的中位时间（ATZ+BVZ组11.2个月，索拉非尼组3.6个月；HR:0.63；95%CI:0.46-0.85）、身体功能（13.1个月，4.9个月；HR:0.53；95%CI:0.39-0.73）和角色功能（9.1个月，3.6个月；HR:0.62；95%CI:0.46-0.84）。IMbrave对65岁及以上接受ATZ+BVZ治疗的患者的近期研究结果表明，与索拉非尼相比，使用欧洲癌症研究与治疗组织癌症生活质量问卷，患者报告的功能和生活质量恶化出现延迟。在初步分析中，这些老年人的安全性和临床意义与整个研究人群相似。最近对IMbrave数据进行的最新OS分析显示，在主要分析的12个月额外随访中，ATZ+BVZ组的中位OS为19.2个月，索拉非尼组为13.4个月。中国队列的中位OS分别为24.0和11.4个月。ATZ+BVZ组18个月生存率为52%，索拉非尼组为40%。这些最新的研究结果支持ATZ+BVZ的持续安全性和有效性，并证实这种联合治疗为晚期HCC的Ⅲ期研究提供了迄今为止最长的生存期。ATZBVZ与其它ICI组合的比较在评估肝癌不同联合免疫治疗方案的试验中，当抗PD-1或抗PD-L1药物与抗血管生成分子或抗CTLA-4靶向治疗联合使用时，似乎可以获得更好的RRs和反应持续时间。然而，包括抗PD-L1药物的方案是否优于那些具有抗PD-1药物的方案仍有待阐明，因为迄今为止还没有对这两种类型的治疗方式进行头对头比较。最近对随机对照试验中使用PD-1和PD-L1免疫疗法治疗非小细胞肺癌的系统回顾和荟萃分析显示，与PD-L1抑制剂相比，使用PD-1抑制剂可显著增加所有级别肺炎的风险（3.6%；95%CI:2.4–4.9vs1.3%；95%可信区间：分别为0.8–1.9；p=0.）；这种风险增加在未接受治疗的患者中尤其明显。抗PD-1和抗PD-L1治疗之间的潜在变异性的一个机制是它们的作用方式不同。抗PD-1药物阻止PD-L1或PD-L2与PD-1的结合，但不影响PD-L1与B7-1的抑制性相互作用。相反，抗PD-L1试剂阻止PD-L1与PD-1和B7-1结合，但不抑制PD-L2与PD-1的结合。最近的临床前研究表明，树突状细胞表达的PD-L1代表了T细胞免疫在癌变中的关键调节因子，而树突状细胞上的PD-L1可以结合同一细胞上的B7-1，可能阻止PD-1连接T细胞或B7-1连接CD28。此外，治疗前树突状细胞信号高的患者更有可能对抗PD-L1治疗产生反应。PD-L1在不同组织类型中广泛表达，因此在维持免疫稳态中发挥关键作用。然而，PD-L2在抗肿瘤免疫中的作用尚不清楚，它主要在正常组织的免疫细胞和上皮细胞上表达，PD-L2和PD-1的相互作用可能维持正常组织的免疫稳态。由于晚期肝癌最广泛的联合治疗方案包括抗PD-1/抗PD-L1药物加抗血管生成药物，因此值得评估抗血管生成多激酶抑制剂与特异性VEGF/VEGFR抑制剂的相对益处和抗肿瘤机制。VEGF信号通路是抗血管生成药物免疫调节作用研究最为深入的机制，联合阻断VEGF信号和免疫检查点靶点似乎具有协同抗肿瘤作用。对HBV感染的潜在影响PD-1/PD-L1抑制剂的第三阶段研究显示，关于生存终点的结果不一，这表明需要确定更可能从这些治疗中获益的HCC患者的特定亚群。HBV和HCV加起来约占全球HCC病例的三分之二，其中HBV至少占全球病例的50%。HBV相关的HCC在发展中国家很常见，因为人群中HBV感染率较高。免疫失调几乎参与了HBV相关肝病（包括HCC）的整个过程，特别是在过度表达PD-1和CTLA-4的患者中存在T细胞功能障碍的情况下。HBV感染对HCC的肿瘤微环境产生复杂的影响，可能影响免疫治疗的效果，HBV复制水平较低与HBV特异性CD8+T细胞比例较高有关。在对IMbrave数据的亚组分析中，尽管HBV相关HCC患者的预后普遍较差，但HBV相关HCC亚群的疗效、患者报告结果和安全性结果与全球人群一致。有趣的是，在一项旨在评估增加T细胞频率和活性可持久控制HBV的假设的Ib期试点研究中，检查点阻断具有良好的耐受性，并导致大多数病*抑制的乙肝抗原阴性患者的HBV表面抗原下降。值得注意的是，一组回顾性的HCC患者，包括HIV、HBV/HCV和同时感染HIV的HBV或HCV患者，没有任何患者出现病*再激活的迹象，并得出结论，这些患者不应被排除在ICI治疗方案之外。然而，进一步的研究是有必要的，因为有关ICI治疗对HBV感染的影响的数据仍然不足以形成强有力的结论。结论HCC是肝癌的常见类型，肿瘤免疫微环境在其进展中起着关键作用。临床试验的最新发现，如IMbrave，表明双重阻断VEGF和PD-L1可能提供生存益处：BVZ和ATZ是两种药物，分别起到抑制VEGF相关免疫抑制和PD-L1与其受体相互作用的作用。ATZ+BVZ组合已被证明具有可控的*性特征。这种治疗组合应该在更广泛的人群中进行研究。有几个正在进行的试验，将ICIs与各种全身和局部疗法进行新的组合，这些试验的数据有望增加我们对不同疗法的理解，并告知临床医生最佳治疗策略。执行摘要当前证据?大多数肝癌病例是肝细胞癌（HCC），通常诊断时为晚期，不适合根治性治疗。?促进免疫抑制环境是HCC进展的关键步骤；因此，通过双重阻断VEGF和PD-L1靶向肿瘤免疫微环境可能提供生存益处。肝脏免疫环境与肝癌免疫逃避机制?HCC可能通过PD-1等免疫检查点分子的表达逃避免疫系统。阿特利珠单抗和贝伐单抗治疗肝癌的机制及药代动力学研究?阿特利珠单抗（ATZ）是一种单克隆抗体，可与PD-L1结合并阻断其与受体PD-1和B7-1的相互作用，从而激活T细胞。?贝伐单抗（BVZ）除了具有抗血管生成作用外，还可能进一步增强ATZ的能力通过抑制VEGF相关免疫抑制来恢复抗癌免疫?有强有力的科学依据支持ATZ联合BVZ治疗HCC，以及其疗效及安全性在三期试验中得到了充分证明。肝细胞癌ATZBVZ的研究进展?IMbrave试验中确认的客观有效率为27.3%（独立审查机构评估的实体瘤反应评价标准[RECIST]v1.1）和33.2%（HCC特异性改良RECIST），是迄今为止在HCCIII期试验中观察到的最高水平；在ATZ+BVZ组中，5.5%（独立审查机构评估recistv1.1）和10.2%（HCC特异性改良RECIST）的患者报告完全应答。?对IMbrave数据的最新总体生存率（OS）分析显示，在初步分析的额外随访12个月时，ATZ+BVZ组的中位OS为19.2个月，索拉非尼组为13.4个月。中国组的中位OS分别为24.0和11.4个月。ATZBVZ与其他免疫检查点抑制剂组合的比较?与免疫检查点抑制剂（ICI）单一疗法相比，基于抗PD-1或抗PD-L1的联合治疗效果更佳。?与抗PD-L1药物的组合是否优于与抗PD-1药物的组合尚不清楚。然而，抗PD-L1可能与较低的免疫相关肺炎风险有关。基于ICI的新疗法在临床实践中的思考?在IMbrave试验中，ATZ+BVZ是可耐受的，*性情况可控。?应在更广泛的人群中调查ATZ+BVZ。?BVZ剂量越高，疗效越好，安全性可耐受。?乙型肝炎病*（HBV）至少占全球HCC病例的50%；在IMbrave数据的亚组分析中，HBV相关HCC亚群的疗效、患者报告结果和安全性结果与全球人群一致，尽管HBV相关HCC患者的预后普遍较差。未来展望?预计会有更成熟的数据，包括来自实际临床应用的数据。?预期ICIs与各种全身和局部治疗的新组合试验结果。原文：LiuX,LuY,QinS.Atezolizumabandbevacizumabforhepatocellularcarcinoma:mechanism,pharmacokineticsandfuturetreatmentstrategies.FutureOncol.Mar5.doi:10./fon--.Epubaheadofprint.PMID:.译者述评：与免疫检查点抑制剂（ICI）单一疗法相比，基于抗PD-1或抗PD-L1的联合治疗效果更佳。
与抗PD-L1药物的组合是否优于与抗PD-1药物的组合尚不清楚。然而，抗PD-L1可能与较低的免疫相关肺炎风险有关。
乙型肝炎病*（HBV）至少占全球HCC病例的50%；在IMbrave数据的亚组分析中，HBV相关HCC亚群的疗效、患者报告结果和安全性结果与全球人群一致，尽管HBV相关HCC患者的预后普遍较差。
译者简介：
靳勇国务院*府特殊津贴专家、医院介入科主任、主任医师、医学博士、博士生导师、中国抗癌协会肿瘤消融治疗委员会常委、中国抗癌协会肿瘤介入治疗委员会委员、中国抗癌协会肺癌微创综合治疗委员会副主任委员、科技部创新产业联盟肺癌消融委员会候任主任委员、江苏省介入医学会委员兼妇幼介入学组组长、江苏省抗癌协会肿瘤介入治疗委员会常委、江苏省妇幼学会妇产介入委员会副主任委员、苏州市介入医学会副主任委员。曾荣获苏州大学优秀共产*员、苏州市卫生系统优秀共产*员、中核宝源优秀共产*员及青年文明标兵、苏州市医德医风标兵、苏大附二院“十佳”医生等称号。
专业特长：
1.肝硬化消化道大出血、顽固性腹水、门静脉血栓的介入治疗
2.肝癌、肺癌、肝血管瘤等良恶性实体肿瘤的介入微创治疗
3.食道、胃肠道、呼吸道狭窄及胆道梗阻的介入微创支架治疗
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5.子宫腺肌症、子宫肌瘤、盆腔瘀血综合征的介入治疗
6.痔疮的介入微创治疗
7.创伤性淋巴瘘的介入治疗
门诊时间：周二上午周四上午
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