范建高
上海交通大医院消化内科主任，中国医师协会脂肪肝专家委员会主任委员、整合医学分会内分泌糖尿病专业委员会副主任委员，中国病理生理学会动脉硬化分会委员暨国际动脉硬化学会中国分会理事，海峡两岸医药卫生交流协会消化分会、肝病分会常委，中华医学会肝病学会委员、脂肪肝酒精性肝病学组名誉组长，上海市医学会肝病学分会名誉主委、内科学分会常委、消化学分会委员、上海市中西医结合学会器官纤维化分会副主任委员。
今日话题
年11月11日至15日在美国波士顿举行的第67届美国肝脏病学会（AASLD）年会上，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）再次成为大会的热点问题。许多大会专题报告以及壁报和口头交流涉及NAFLD基础和临床研究的各个方面。
1发病机制肝脏作为机体重要的免疫器官，在免疫调节中发挥重要作用。近年来的研究表明，免疫紊乱特别是固有免疫调节紊乱在NAFLD的发病中发挥着重要作用。固有淋巴细胞（ILCs）是最近发现的一种免疫细胞，被认为在肥胖和代谢紊乱中发挥调控作用，共分为3个亚群，Lucy等研究发现ILC2s在NAFLD中发挥保护作用，而ILC2s的缺失或异常改变将会促进慢性炎症和疾病的进展。Brett等研究认为在NASH患者肝脏内存在两种巨噬细胞亚群，分别是胚胎来源的组织原位巨噬细胞，即Kupffer细胞（KCs），和成人来源来自骨髓的浸润巨噬细胞（IMs）。两种巨噬细胞在肝内稳态调节以及NASH的发病过程中发挥着不同作用，KCs仍然保持原巨噬细胞的表型，行使其吞噬细胞碎片和脂质的功能，而IMs是产生促炎介质的主要亚群，对NASH的发生有促进作用。
肠道菌群失调是近年来NAFLD研究的热点领域，越来越多的研究表明肠道菌群对于NAFLD的发生发展有着重要的影响。肠道菌群可以通过影响特定营养素的代谢进而影响NAFLD的发生和进展。范建高的团队报道肠道菌群的代谢产物丁酸钠在NAFLD的发生过程中发挥重要作用，在NASH动物模型中，丁酸钠可以纠正高脂饮食引起的菌群失调，大幅提升乳酸杆菌等有益细菌的数量，同时刺激肠道胰高血糖素样肽1（GLP-1）的分泌，使体重降低，并减轻肝内炎症和脂质沉积情况。胆碱是动物蛋白富含的一种必需营养素，也是甲基的主要供体之一，Naim等的研究认为NAFLD患者肠道菌群的改变影响了胆碱代谢，胆碱的生物利用度降低，进而促进了肝内脂肪沉积。此外，Islam等[7]的研究发现饱和脂肪可以通过改变肠道菌群增加脂多糖（LPS）的产生，从而促进NASH的发生，同时饱和脂肪可引起慢性炎症导致细胞外基质沉积从而导致肝纤维化的发生和进展。
还有许多研究探索了导致NAFLD发生发展的其他机制，例如Wang等研究发现NAFLD患者肝内视*酸（RA）的水平升高，这可能是由于维生素A代谢酶的水平升高所致，而升高的RA可能通过RA介导的信号通路促进脂质合成，从而导致NAFLD肝脏脂肪含量增多。Rei等的研究发现CC细胞因子受体9（CCR9）通路在NASH动物模型肝脏脂肪增多和纤维化的发生中发挥重要作用，包括肝脏星形细胞（HSCs）在内的CCR9阳性的各种肝内细胞可以促进NASH的进展。
2预后转归Arun等通过两次不同时间点的肝活检标本研究了SFL、边界NASH（bSH）和确诊NASH（dSH）等一系列NAFLD不同表型的疾病发展特点，发现有44%的SFL发展为bSH或dSH，而只有13%的SFL获得了缓解，两次活检之间ALT升高、NAS评分加重以及体重增加与SFL的进展显著相关，而体重降低则与SFL缓解显著相关。对于有基础肝纤维化的NAFLD患者，SFL、bSH和dSH分别有21%、30%和29%的患者肝纤维化进展，而分别有53%、34%和36%的患者肝纤维化好转。该研究结果表明NAFLD的不同表型均可进展或逆转，基线NAS评分、NAS评分的变化幅度以及体重增加可以预测疾病的发展。
在我国，NAFLD合并慢性乙型肝炎（CHB）十分常见且患病率有迅速增加趋势。范建高等研究了NAFLD合并CHB患者的代谢综合征（MS）的患病率和长期疾病进展情况，并发现NAFLD合并CHB患者的高血压（8.7%,29/）、肥胖（8.7%,29/）、糖尿病（10.2%,34/）和高脂血症（7.8%,26/）的患病率均显著高于CHB患者，但均显著低于NAFLD患者。同时，NAFLD合并CHB患者进展为肝硬化（16.1%）及肝细胞癌（11.3%）的比例均显著高于CHB患者及NAFLD患者。该结果提示NAFLD合并CHB患者与单纯CHB或NAFLD患者相比疾病进展更快，预后更差。
3诊断与评估影像学检查是无创性诊断NAFLD的重要方法。Katharine等开展的一项研究比较了几种新的影像学手段预测肝脂肪变程度和评估病变严重程度的准确性，先期的结果显示FibroScan的受控衰减参数（CAP）和LiverMultiScan（LMS）的质子密度脂肪分数（PDFF）均是预测NAFLD患者肝脂肪变等级的有效手段，LMS的LIF评分2和Fibroscan7kPa对于排除NASH具有最高的阴性预测值（NPV），而磁共振弹性成像（MRE）3kPa对于诊断NASH具有最高的阳性预测值（PPV）。Rolland等认为将肝脏瞬时弹性成像（TE）与临床指标（BARD评分、FIB-4及NFS）相结合可以更好地预测NAFLD患者是否发生晚期肝纤维化（≥F3）。与此同时，一些新的成像技术也被应用于NASH的诊断，例如Christine等介绍了傅里叶变换红外线（FT-IR）光谱成像技术，该技术利用不同区域红外线可被不同的生物大分子吸收这一特点获得与机体生化状态相关图像，并利用该技术研究了NASH的早期生化改变，为NASH的早期诊断提供了新的途径。
此外，还有大量研究聚焦于可能应用于NAFLD无创诊断的生物标志物，并取得了一些受人瞩目的成果。一项迄今最大规模的队列研究探索了miRNA作为生物标志物的用于NASH无创诊断的可行性，在两个研究队列中，miR-34a和miR-的水平均与NAS评分成正相关，可以作为组织学损伤的独立预测因子。Natsuko等评估了包括C反应蛋白（CRP）、脂联素、细胞角蛋白（CK18）以及透明质酸（HA）等一系列血清标志物在内的无创标志物诊断NASH的准确性，并发现FIB-4和片段化CK18（fCK-18）不仅可以较好地区分SFL和NASH，甚至可以区分NASH的早期和晚期纤维化。Hirotaka等探索了将IL-34作为NAFLD患者肝纤维化标志物的可行性，并发现在NAFLD患者中IL-34的表达水平随纤维化的进展而升高，可作为肝硬化的独立标志物。此外，Puneet和Miriam分别探讨了利用代谢组学和脂质组学检测对NAFLD和NASH进行无创诊断的可行性，研究结果均显示了较高的诊断准确性。Rohit等提出了利用肠道菌群宏基因组特征进行NAFLD肝纤维化无创性诊断的思路，并在一项前瞻性研究中验证了该方法诊断晚期肝纤维化的准确性。
4治疗运动疗法是NAFLD的一线治疗手段之一，有氧训练和阻力训练对NAFLD均有明显改善作用。Takumi等通过对该领域的系统综述发现，阻力训练的能量消耗显著高于有氧训练，对于心肺功能较差的NAFLD患者可能是一种更好的选择。同时，Manabu等[21]的研究发现包括下蹲运动和俯卧撑在内的简单阻力训练24周能够使NAFLD患者的肝酶（ALT）水平显著下降，并使胰岛素抵抗（HOMA-IR）显著改善，肝脏脂肪变评分显著降低。
对于出现桥接纤维化和肝硬化的进展性NASH，具备肝纤维化进展高风险（年龄50岁，糖尿病，代谢综合征，ALT升高）的早期NASH，以及炎症坏死明显的活动性NASH，针对肝病的药物干预是一种重要的治疗手段。尽管目前尚未有药物通过Ⅲ期临床试验被批准用于NASH的治疗，但仍有许多研究表明一些药物可以降低NAFLD患者的ALT水平，改善其影像学表现，甚至减轻肝组织学病变，消除危险因素，防止疾病进展。而一些可能用于NAFLD治疗的新型药物也日益受到研究者的