大多数非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）药物疗法的作用机制是抗代谢、抗炎和抗纤维化，而与肠道通透性无关。
鲁比前列酮（Lubiprostone）是前列腺素E1的前列腺素代谢产物衍生的一种双环脂肪酸化合物，是2型氯离子通道激活剂，可导致氯离子外流到胃肠道，最终促进肠液分泌，通常用于治疗慢性特发性便秘和伴有便秘的肠易激综合征。
然而，该药物对肠黏膜可能存在其他作用方式，或能成为治疗NAFLD的一种选择。
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研究简介
这项研究为随机、双盲、安慰剂对照的2a期研究，于8月14日发表在《柳叶刀胃肠病和肝病学》（TheLancetGastroenterologyHepatology，影响因子14.）杂志上。在先前鲁比前列酮相关动物研究的基础上，该药物可能通过抑制肠道通透性来预防肠源性内*素引起的过度炎症和纤维化。但目前鲁比前列酮对NAFLD的影响，在临床试验中尚未得到评估。该研究旨在通过降低肠道通透性，来评估鲁比前列酮治疗NAFLD便秘患者的有效性和安全性。纳入标准年龄为20-85岁；无习惯性饮酒（即男性饮酒量≤30g/天，女性饮酒量≤20g/天）；肝脏脂肪含量≥5.2%；脂肪变性分级≥1；肝脏硬度≤6.7kPa；、纤维化阶段4；ALT（丙氨酸氨基转移酶）水平≥40IU/L；对3个月的饮食和运动疗法无反应；以及过去或现在便秘。排除标准与NAFLD无关的急性或慢性肝病；丙型肝炎、乙型肝炎、自身免疫性肝炎或药物诱导的脂肪性肝炎；任何心血管事件或活动性心血管疾病的证据；糖尿病和胰岛素治疗。研究终点?主要终点：12周时，鲁比前列酮治疗后与安慰剂相比，ALT水平的绝对变化。?次要终点：从不良事件、治疗中断率、临床实验室检查、体格检查和生命体征等方面评估鲁比前列酮的安全性和耐受性。乳果糖/甘露醇排泄比率（LMR）、血液内*素活性、肝脏脂肪含量、肝脏硬度、肠道菌群、肝酶和标记物、脂质、炎症标志物、纤维化标志物、糖尿病标志物和体重指数的绝对变化。?第三终点：肾功能、大便形态和健康相关生活质量（HRQOL）。
研究结果
经筛选，在年3月24日~年4月3日间，最终纳入名患者，将其随机分配到治疗组，其中55名患者接受24μg鲁比前列酮治疗（以下简称高剂量组），50名患者接受12μg鲁比前列酮治疗（以下简称低剂量组），45名患者接受安慰剂治疗（以下简称安慰剂组）。低剂量组的3名患者和安慰剂组的2名患者因个人因素在治疗启动前退出。图1试验概况最终，名患者被纳入疗效分析，名患者被纳入安全性分析。主要研究结果如下：疗效分析?从基线时到12周的ALT绝对水平：高剂量组（平均差?13U/L[标准差19]）比安慰剂组（1U/L[24]；平均差?15U/L[95%CI?23~?6]，p=0.），低剂量组（?12U/L[标准差21]）比安慰剂组（平均差?13U/L[?22~?5]，p=0.）。图2ITT人群中肝功能随时间的变化（ALT=丙氨酸转氨酶，AST=天冬氨酸转氨酶，EOT=治疗结束，GGT=γ-谷氨酰转肽酶，ITT=意向治疗。*p0.01。?p0.。?p0.05。)?尽管高剂量组和低剂量组的ALT降低程度大于安慰剂组，但LMR无效组的ALT无明显变化。各组从基线时到第12周的ALT水平的降低在高基线LMR患者（即LMR0.02）中高于低基线LMR患者（即LMR0.02）。两组LMR有效者的肝脏脂肪含量降低程度大于LMR无效组。图3从基线时到第12周，LMR有效和LMR无效的ALT、AST、GGT、肝脂肪含量和内*素活性测定的绝对变化*LMR有效患者是指通过治疗后，与基线相比LMR绝对值为负的患者。中断治疗定义为口服用药依从性低于80%。?与安慰剂组相比，鲁比前列酮组肝脏脂肪含量下降程度更大。事后分析表明，从基线检查到第12周，两组接受鲁比前列酮的患者的肝脏脂肪含量相对降低程度高于安慰剂组。
图3肝脏脂肪含量，次要终结点分析中未包含缺失数据。（A）从基线时到第12周，接受鲁比前列酮或安慰剂治疗的患者肝脏脂肪含量的绝对变化。（B）从基线时到第12周，接受鲁比前列酮或安慰剂治疗的患者肝脏脂肪含量的相对变化。（C）在接受鲁比前列酮或安慰剂后，肝脏脂肪含量降低2%的患者比例。用最小二乘法表示的绝对和相对变化值。LFC=肝脏脂肪含量。
安全性分析
?名患者中，有24名（17%）报告了至少一次不良事件，6名（4%）发生严重不良事件。4例（7%）患者因治疗相关的不良事件而停药，均为高剂量组。研究期间未发生危及生命的事件或与治疗相关的死亡。
?在高剂量组中，18名（33%）患者出现至少一次不良事件；在低剂量组中，有3名（6%）和安慰剂组43名患者中有3名（7%）出现至少一次不良事件。
?最常见的不良事件是腹泻。高剂量组有17例（31%），低剂量组有3例（6%），安慰剂组无一例。
研究启示
NAFLD是一种异质性疾病，尽管NAFLD当前的治疗选择基于抗代谢，抗炎和抗纤维化机制，但每种单一疗法的疗效均很低，其病理生理学的复杂性允许使用潜在可行的治疗靶标。此项研究是一项机制验证性研究，旨在研究肠通透性作为NAFLD便秘患者潜在新型治疗靶点。
研究表明，通过降低肠通透性的增加可以改善NASH发病机理。每日服用鲁比前列酮通常具有良好的耐受性，并改善了主要终点（ALT水平的绝对变化），LMR的绝对变化以及其他参数（AST，GGT，内*素血症和肝脂肪含量），这些改善与肠内通透性降低导致血液内*素水平降低有关。
肠源性内*素是NASH炎症和纤维化的重要因素。先前报告称，对内*素的高反应性通过瘦素途径在NAFLD疾病进展中起重要作用。NAFLD患者内*素血症是肝炎的有效诱因，导致NAFLD疾病进展，肠通透性增加导致内*素水平升高。因此，增加肠道通透性可能代表NASH的一种新型治疗方法。有必要进一步研究，以更好地确定鲁比前列酮对非便秘型非酒精性脂肪肝患者的疗效和耐受性。
文献索引：TakaomiKessoku,KentoImajo,TakashiKobayashi,etal.Lubiprostoneinpatientswithnon-alcoholicfattyliverdisease:arandomised,double-blind,placebo-controlled,phase2atrial.TheLancetGastroenterologyHepatology.PublishedonAugust14,.DOI:
