编者按：年6月24-26日，第十一届全国疑难及重症肝病大会隆重召开。会议特别设立了肝癌专场，集中讨论了当前我国肝癌防治方面的重要议题。
众所周知，肝癌是目前我国常见恶性肿瘤中第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康[1,2]。年3月，为了规范肝癌高危人群的预防、早期筛查及诊断，提高我国肝癌的早期发现率、诊断率和根治率，中华医学会肝病学分会组建肝癌多学科团队，依据我国原发性肝癌的病因学、发病机制、诊断技术、预防及治疗研究进展，结合我国国情及现状，制定了全球首个针对慢性HBV或HCV感染及其他慢性肝病人群的《原发性肝癌二级预防共识（年版）》[3]。全国疑难及重症肝病攻关协作组组长、本届重肝会大会主席、首都医科医院段钟平教授表示，肝癌治疗的临床疗效很大程度上取决于肝癌诊断的早晚，当前工作的关键是做好肝癌高危人群的筛查，只有实现肝癌的早期发现、早期诊断、早期治疗，才能提高我国肝癌患者的总体生存率。
那么，当前我国肝癌早筛现状如何？在科技发展日新月异的今天，肝癌早期筛查技术又有哪些最新进展？围绕上述热点问题，本刊特邀本届重肝会大会主席段钟平教授进行了深度访谈。
早筛、早诊对改善肝癌预后至关重要
我国是乙肝大国，乙型肝炎病*（HBV）和原发性肝癌（具体指原发性肝细胞癌，HCC）的发生密切相关，乙肝相关性肝癌（HBV-HCC）在我国各种类型导致的肝癌中占80%以上[3]。世界卫生组织国际癌症研究署于年12月发布了全球最新癌症负担数据，全球肝癌年新发病例90.6万，其中，我国肝癌年新发病例41万，约占全球的45.3%；中国肝癌死亡病例39.1万，约占全球的47.1%[4]。更重要的是，晚期肝癌的致死率高，预后极差。据有关统计，-年中国肝癌5年生存率仅12.1%[5]。
尽管治疗肝癌的手段众多（如手术切除、局部消融、经肝动脉插管化疗、放射治疗、系统药物治疗等），但目前手术切除是可能治愈肝癌的主要根治方法，肝癌手术切除后的5年生存率可达到40%~60%，早期肝癌由于肿块局限、没有周边血管侵犯，所以5年生存率可以高达70%以上[4]。然而，大多数肝癌患者一发现就是晚期，失去了根治性切除的机会，肝癌人群中仅有20%~30%有机会接受手术根治切除。一项荟萃分析纳入例接受肝切除术和例接受射频消融的早期HCC患者，旨在考察两种根治性疗法用于早期肝癌的疗效，结果表明，无论消融或肝切除，肿瘤直径≤2cm的患者3年生存率和无病生存率均显著高于直径≥3cm的患者，且诊断的延迟致使病灶治疗失败率和复发率增加[6]。
因此，段钟平教授表示，当前非常有必要对肝癌高危人群进行定期的监测，以便及时发现更多的早期肝癌，使患者能够获得手术根治机会。这也是提高我国肝癌患者长期生存的关键所在。
我国肝癌早期筛查、诊断技术现状
对肝癌高危人群的筛查有助于肝癌的早期发现、早期诊断、早期治疗，是提高肝癌疗效的关键。段钟平教授进一步介绍了我国现有肝癌早期筛查的主要对象、早期筛查和诊断技术。
“肝癌高危人群”主要包括：具有HBV和（或）丙型肝炎病*（HepatitisCvirus，HCV）感染、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、长期食用被*曲霉*素污染的食物、各种其他原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等人群，尤其是年龄40岁的男性风险更大[3]。
目前我国肝癌筛查手段以腹部超声联合血清甲胎蛋白（AFP）为主，三联诊（AFP+AFP-L3+DCP）用于早期肝癌、极早期肝癌的筛查时，其灵敏度和特异性都有所下降，特别是用于早期肝癌筛查的灵敏度（90%特异性时）仅为49.7%，临床应用有较大局限性[7]。增强CT和MRI作为临床诊断手段具有特异性和阳性预测值高的特点，有助于对良、恶性病变的鉴别和后续治疗的选择，但是该两项检查费用高、不够便利、可及性低，无法真正做到广泛人群的覆盖。
因此，《原发性肝癌二级预防共识（年版）》中明确指出[3]，有关筛查与诊断早期肝癌的高灵敏度和特异度血清学标志物研究是值得进一步研究和解决的临床问题之一。实施肝癌筛查计划的卫生经济学评价，探索一套更加便捷、高效、精准、符合我国国情的肝癌筛查策略，有利于进一步提高我国肝癌的防治水平。
液体活检——血液学检查中的新型分子标志物
段钟平教授进一步分享了近年来肝癌早筛技术的突破及进展。液体活检实质上是一种分子诊断技术，与普通癌症检测相比，液体活检将样本由相关组织延伸至血液、体液等液体，能检测释放到血液循环的肿瘤细胞和肿瘤DNA片段，其精准度可以和组织活检相媲美，故而称之为液体“活检”。同时，液体活检由于兼具取样无创、便捷等特点，是癌症检测和辅助治疗的突破性技术，对于肿瘤的早期筛查、治疗药物选择和药物疗效评价等方面都具有十分重要的意义。
近年来，有关肝癌的新型分子标志物也取得较多进展，其相比于血清AFP等临床常用血清学分子标志物可能具有更高的灵敏度和特异度。主要包括以下三种：
（1）循环肿瘤DNA(ctDNA)：由肿瘤释放至外周血的特异性突变DNA片段，是肿瘤的特异性标志物，ctDNA中包含肿瘤特有的变异主要有点突变(mutation)、插入缺失(Indel)、拷贝数变异(CNV)、结构变异(SV)和甲基化水平变异等，能够反映肿瘤的基因组和表观基因组信息，可用于肿瘤早期筛查和诊断、肿瘤进展及治疗反应监测等。ctDNA主要存在于血液、滑膜液和脑脊液等体液中,途径为肿瘤细胞的坏死、凋亡及分泌外排。其作为液体活检的主要优势有：提取及检测技术方法相对成熟且操作简单，且检测灵敏度、准确性较高，稳定性较好；可检测基因组变异类型更多；与肿瘤组织一致性相对较高；临床应用较为广泛，可用于肿瘤全周期管理(早期筛查、分子分型，用药匹配、免疫治疗评估、复发监测等)。但是，由于ctDNA高度碎片化、血浆中含量极低，且其半衰期极短等固有性质，对检测方法要求较高，在不同癌种检测的性能表现存在一定差异性。
（2）循环肿瘤细胞(CTC)：是癌症发生和发展过程中，从癌症组织脱离释放到血液当中的一小部分癌细胞。CTC会随着血液循环到达新的器官部位，在条件合适的情况下，形成新的转移病灶。所以CTC被认为是癌症发生远端转移的一个关键的步骤。原发灶或转移灶脱落进入外周血的肿瘤细胞，由于其完整性，因此可提供关于肿瘤形态、基因组变异和蛋白表达等更多的信息。CTC富集技术包括生物化学富集法（应用较为广泛的免疫磁珠阳性富集，以及去除白细胞的阴性富集）、物理特性富集法（根据CTC的大小、密度、力学和介电性能等物理特性进行分离）和微流控芯片富集法（结合生物化学特性及物理特性富集，是未来CTC分离富集发展的趋势）。CTC鉴定与分析方法包括：免疫荧光法(IF)、荧光原位杂交(FISH)、RT-PCR和NGS。CTC的检测对技术平台要求较高，技术相对繁杂，检测结果往往受到血液采样的种种制约，结果重现度不高。
（3）微小核糖核酸(microRNA)：microRNA是一类长度为20-24nt的非编码RNA分子，在转录、RNA加工和翻译水平调控基因的表达，进而影响肿瘤的发生和进展。microRNA高度保守，参与多种生物学过程，其表达的改变与肿瘤的发生、发展和转移有关，microRNA的显著过度表达或下调发生在大多数肿瘤中。目前mircoRNA检测比较成熟的技术平台为RT-PCR，其组织特异性较高，试验平台成熟，技术简单易掌握。但是，血浆中microRNA容易降解，需要采样后及时分离冻存。同时，由于对样本预处理时效性及存储、运输过程中极高的温控要求，在实际商业化操作中难度较大。
泛生子自主研发的液体活检M2P-HCC（Methylation、MutationandProtein）是一种同时覆盖特异性靶基因甲基化、HCC高发体细胞突变及AFP、DCP等综合性指标的多组学液体活检技术，使得对肝癌早期的评估维度更全面，提升检测结果灵敏度，更有效预测受检者当下患有肝癌的可能性。
图1.M2P-HCC首个真实世界研究发表于PNAS杂志
年3月，PNAS杂志发表了采用M2P-HCC，针对无症状HBV阳性的中国社区人群进行肝癌早期筛查的首个前瞻性、真实世界研究[8]。该研究纳入腹部超声显示肝脏有结节和/或血清AFP升高的个体（包括65例HCC、70例non-HCC）作为训练队列开发多组学筛查模型M2P-HCC，M2P-HCC可以显著区分HCC和non-HCC，敏感性为85%、特异性为93%。进一步在例肝脏超声和血清AFP水平正常的验证队列中验证，共发现24例阳性病例，经过6-8个月的临床随访，证实有4例发展为肝癌。在同一时间段的随访中，例检测阴性者中未发现HCC病例。在验证队列中，M2P-HCC显示%的灵敏度、94%的特异性和17%的阳性预测值。值得注意的是，4例HCC患者在诊断时均处于早期（3cm）。该项研究成果被我国《原发性肝癌诊疗规范(年版)》所引用。年9月，M2P-HCC技术凭借此项研究获得美国FDA“突破性医疗器械”认证。
图2.M2P-HCC肝癌早期筛查研究设计图
段钟平教授在采访总结中表示，新近研究发展的液体活检技术是诊断技术的重要进步，对早期肝癌的筛查具有重要的应用价值，有望提高早期肝癌筛查的灵敏度和特异性。同时，他对于M2P-HCC这项新科技给予了高度评价——目前以M2P-HCC为代表的诸多自主研发的肝癌早筛新型分子标志物和新技术已应用于临床实践，通过早期筛查使患者在根治性治疗期发现肿瘤，使更多肝癌患者获得新生。
参考文献：（可上下滑动查看）
1.TorreLA，BrayF，SiegelRL，etal.Globalcancerstatistics，.CACancerJClin，，65（2）：87-.
2.ZhouM，WangH，ZengX，etal.Mortality，morbidity，andriskfactorsinChinaanditsprovinces，-：asystematicanalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy.Lancet，，（）：-58.
3.原发性肝癌二级预防共识（年版）
4.CSCO原发性肝癌诊疗指南
5.ZengH,etal.LancetGlobHealth.May;6(5):e-e
6.CucchettiA,etal.JHepatol.Aug;59(2):-7
7.ChenH,etal.CancerManagRes.Jul10;10:-.
8.ProcNatlAcadSciUSA.Mar26;(13):-.doi:10./pnas.1819799
（来源：《国际肝病》编辑部）
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