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肝脏是人体内最大的化工厂，是以代谢功能为主的重要器官，扮演着去氧化、储存肝糖、分泌性蛋白质合成、制造消化系统所需的胆汁等角色，同时肝脏也是少数能自我修复、天然更新失去组织的器官。只要有1/4的正常肝组织，就可以生成一个全肝。

但是，肝脏质柔且脆，除受到暴力冲击容易破裂外，还容易被病*、酒精、药物、*物、免疫伤害,影响人们的生活、工作甚至生命。

据估中国超过五分之一的人群正受到肝脏疾病的困扰，尤其是乙肝（HBV）、丙肝（HCV）、肝硬化、肝癌、非酒精脂肪肝（NAFLD）、酒精性肝病（ALD）和药物性肝损伤（DILI），这使肝病成为中国发病率和死亡率的主要影响因素之一。

肝衰竭

我国是肝病高发国家，肝衰竭是由多种因素（如病*感染、*性药物、代谢疾病、乙醇等）引起严重肝功能损伤，伴有严重肝功能障碍或失代偿，从而导致凝血机制障碍、*疸、肝性昏迷、肝腹水等临床症状。

肝功能衰竭干预向来是临床上亟待需要解决难题。肝移植是干预肝衰竭有效手段，但由于肝源短缺、手术风险大、免疫排斥需要长期应用免疫抑制药，无法满足众多肝衰竭患者干预需求。

肝纤维化

肝纤维化（liverfibrosis）是各种慢性肝病发展至肝硬化过程中必经的共同病理过程。肝硬化则是导致肝癌、肝功能衰竭的重要原因。

目前治疗证明，肝纤维化是一种可逆性的损伤-修复反应。肝纤维化、甚至是早期肝硬化都是可以逆转的。但《肝纤维化诊断及治疗共识（年）》也指出，临床上尚无特异有效的抗肝纤维化的治疗方法。

针对于肝纤维化的治疗手段，临床上主要强调病因治疗。治疗方法包括治疗原发病、控制肝星状细胞（HSC）和调节细胞外基质（ECM）合成/降解平衡的药物等。这些疗法大都是通过修复肝损伤的疾病从而延缓肝纤维化的发展和肝硬化及其失代偿期的发生，从而提高患者的生活质量与延长生命。

而干细胞（MSCS）由于在特定诱导条件下可分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、韧带、神经、肝、心肌、内皮等多种组织和细胞。且具有向多种组织分化潜能和强大自我再生能力，并可在体外诱导下分化为具有肝细胞活性类的肝细胞，为肝衰竭、肝纤维化等肝脏疾病患者治疗提供了新的途径。

干细胞三种机制

目前有关干细胞疗法作用机制尚未完全明了，动物或体外试验总结以下三种机制，如分化、归巢、免疫调节等。

01.多向分化

干细胞可分化为类肝样细胞，其具有多向分化能力由来已久。

Lee等早期研究就已发现骨髓、脐带，羊膜、牙髓等来源干细胞可经HGF、bFGF诱导分化为肝样细胞，采用逆转录聚合酶链反应检测到肝相关基因，免疫荧光分析验证白蛋白的产生。

证实干细胞不仅可分化类肝样细胞、表达肝细胞标志物，同时还发挥着低密度脂蛋白摄取和氨的解*等肝细胞功能。

02.归巢性

目前研究者们认为，肝损伤时干细胞可归巢至损伤部位分化为类肝类细胞进而发挥肝细胞功能。

另有体外细胞迁移实验表明，经转染而高表达干细胞其迁移能力（归巢性）显著升高，肝细胞生长因子（HGF）参与其中。

如接受干细胞移植小鼠，在提高归巢性和损伤肝脏能力同时，其存活率升高和肝功能改善均有明显升高。

03.旁分泌与免疫调节

干细胞不仅分泌多种免疫调节因子，还可抑制转化分泌肝细胞生长因子（hepatocytegrowthfactor，HGF）、IL1、IL6等促炎症因子释放促进组织再生、抗纤维化作用。

肝细胞生长因子具有广泛生物活性，目前已知其具有促进细胞生长、增殖，抗纤维化等功能，肝组织损伤时肝细胞生长因子表达上调，发挥着促进组织再生、抗纤维化作用。

近期研究提出干细胞分泌外泌体(Exosome)、胞外囊泡(Extracellularvesicles,EVs)等可能参与调节细胞再生及免疫调节。

干细胞疗法干预肝病临床效果与安全性

Part01.生存率提高

研究者们多项临床研究显示，干细胞疗法对提高肝衰竭患者生存率优越性(见下图)。对43例肝衰竭患者进行80周随访。

随访结束时干细胞干预组生存率明显高于对照组，且在4W、12W、24W分别提高了41.9%、24.3%、24.3%；

对例患者随访24周，干细胞干预组4周时生存率为%，12周时83.9%，24周时73.2%，与对照组相比分别提高了22.2%，19.3%，17.6%。两项研究均显示干细胞干预可明显降低短期衰亡率(10%)。

Part02.肝功能改善明显

应用干细胞疗法干预53名终末期肝病患者，干预后4周患者肝功改善显著，乏力、纳差等症状缓解，未发现不良反应或严重副反应。

另有多项临床研究也证干细胞干预后ALT、AST、TBiL、MELD评分等均有不同程度降低及ALB改善。

近期研究也发现干细胞对肝细胞具有营养支持作用，能实现自我更新及入胞。

Part03.安全性很好

干细胞疗法免疫原性较低，避免了激发病人免疫反应及加重全身炎症反应恶性循环，同时可取材于异体脐带、胎盘等，对患者而言取材方便且安全，无感染、出血、过敏等风险研究报道。

干预后发热是目前报道较多不良反应，且多有自限性或短期药物干预即可好转。尚无研究报道肝性脑病、肝肾综合征、自发性腹膜炎、静脉曲张破裂出血等相关副反应。

综上所述，干细胞疗法以其独特类肝细胞多向分化潜力、归巢性、旁分泌和免疫调节特性等优势有望成为干预肝衰竭新途径。

干细胞治疗肝病临床案例

Part01.案例1

发表在《StemCellsTranslMed》杂志的治疗成果，专家评估了间充质干细胞治疗乙型肝炎患者的安全性和有效性，静脉输注后患者的血清白蛋白和胆碱酯酶水平、凝血酶原活性以及血小板计数均有所增加，血清总胆红素、ALT和AST水平显著降低，终末期肝病模型评分降低，证实干细胞可改善肝功能，提高患者生存率。

Part02.案例2

发表在《中国组织工程研究》杂志的治疗成果，专家人对25名肝移植患者进行干细胞静脉输注，结果证明回输干细胞是安全有效的，干细胞可上调调节性T细胞，降低辅助性/诱导性T细胞比例及CD4+/CD8+T细胞比值，改善患者免疫状态。

Part03.案例3

在一项最新的临床治疗报告中显示，对72名酒精性肝硬化患者进行间充质干细胞回输可减轻肝纤维化并改善Child-Pugh评分（对肝硬化患者的肝脏储备功能进行量化评估的分级标准）。

Part04.案例4

在临床治疗方面，年发表在《StemCells》杂志的治疗成果，媒体报道了9名接受间充质干细胞静脉输注治疗的肝硬化患者，在回输24周后，血清白蛋白、总蛋白水平明显改善（P0.05）；显著改善Child-Pugh分级（P0.05）；并未观察到任何副作用。可见间充质干细胞是能够有效治疗肝硬化的。

Part05.案例5

年10月《ArchIranMed》上发表了MSC治疗失代偿期肝硬化的临床治疗结果。入选的4名临床确诊的失代偿期肝硬化患者，通过静脉输注的方式给予体外扩增的MSC，在回输一年的观察期内，未见有副作用发生，有2名患者肝病评分有改善，生活质量问卷调查显示4名患者的生活质量均有较明显提高。

Part06.案例6

在国内采用间充质干细胞（脐带）治疗肝硬化腹水，升高肝硬化腹水患者的白蛋白，下腹腹水显著性减少。肝硬化腹水患者在间充质干细胞治疗前，腹水含量为46.6±30.6mm，治疗48周后为6.6±13.6mm。

Part07.案例7

专家对69例肝硬化患者采用干细胞治疗，可以明显减轻患者肝硬化、肝腹水、肝区疼痛等临床症状，谷丙转氨酶（ALT）也逐步恢复正常，其肝功能指标甲胎蛋白、总胆汁酸、谷丙转氨酶、总胆红素、白蛋白也显著性改善。证明干细胞治疗肝硬化是有效的,有广阔的应用前景。

期颐会展望

我国是肝病大国，患者基数大，对于重症肝病患者，临床治疗的重要手段是肝脏移植、人工肝等。但当前肝脏供需比已达到了1:30，严重不足。随着再生医学和干细胞技术的发展，干细胞疗法在肝病领域具有广阔的应用前景。