导读
世界卫生组织国际癌症研究署年12月发布了全球最新癌症负担数据，原发性肝癌发病率居恶性肿瘤第6位，新增90.6万例；死亡率居第3位，共计83万例。中国年原发性肝癌发病率居恶性肿瘤第5位，新增41万例，死亡率居第2位，死亡39.1万例。近5年全球原发性肝癌平均年发病例数为99.5万例，发生在东亚及非洲沙哈拉区域的肝癌患者主要由乙型肝炎病*感染和食物中*曲霉素B污染所引发。在美日欧等发达国家，乙、丙型肝炎，酒精性肝病和非酒精性脂肪肝是引发肝癌的最主要病因。
目前国内肝癌的主要治疗手段包括：外科手术切除、肝移植、射频消融、经肝动脉栓塞化疗以及全身性治疗药物包括：作用于细胞脱氧核糖核酸（DNA）结构的细胞*性化疗药物和靶向治疗药物。尤其外科切除，几乎是肝癌患者能否长期生存的主要希望。然而，由于外科切除对于一般身体状况及靶器官自身功能的较高要求、相对巨大的创伤和治疗风险以及较差的可重复性等因素严重限制了其适应证范围，绝大部分患者一经诊断既已失去手术机会。介入治疗开始成为失去外科切除机会肝癌患者的不二之选，尤其以射频和微波为代表的局部消融术更被誉为堪与切除相媲美的局部治疗新技术，为更多肝癌患者带来了新的希望。消融技术日臻成熟，安全性和有效性显著提升，已经成为肝癌现代治疗的中流砥柱。
1、外科切除的适应症
外科切除仍然是肝癌局部治疗的首选方式。但是，除了遵循彻底清除病灶的基本原则外，外科切除还须保障治疗的安全性，也即必须保留足够的肝体积、减少手术并发症以及降低手术病死率。基于以上两条原则，外科切除对肿瘤的大小、数目、生长方式、有无转移及肝功能情况等指标要求较高。
临床上适合根治性切除的肝癌需要具备以下特点：
(1)边界清晰或具有假包膜的单发肝癌；(2)肿瘤数目≤3个，且局限于肝脏的某一段或一叶内；
(3)无肝段以上脉管侵犯；
(4)无肝外转移，或仅有可切除的单个转移瘤；
(5)余肝体积占标准肝体积的40%以上(肝硬化患者)，或30%以上(无肝硬化患者)；
(6)良好的肝脏功能储备。
另外，既往更为重视的肿瘤数目和大小也不再是外科切除的绝对禁忌。尽管如此，随着肿瘤数目和直径的增加，血管侵犯和潜在的转移风险也同步升高，因此多发肿瘤和大肿瘤依然是术后复发的重要影响因素，明显拖累患者远期生存率的改善，因此对于此类患者，必须谨慎评估外科切除手术的生存获益及可能的风险，其他治疗如肝移植、局部消融或者经肝动脉化疗栓塞，靶向药物治疗等更加成为可能的治疗选择。
二、局部消融术在肝癌中的应用
1、射频消融（RFA）
射频消融是应用最广泛的肝癌局部消融技术，至少在早期肝癌治疗中可与外科切除相媲美。与早期的经皮乙醇注射化学消融相比，射频消融具有更好的肿瘤局部控制率和远期生存率，尤其是对于直径超过2cm的肝癌明显优于经皮乙醇注射治疗。对于靠近胆囊、胃、结肠等空腔脏器的小肝癌，影像引导下经皮穿刺射频消融受到一定限制，但是借助腹腔镜甚至开腹途径，上述高危部位肝癌的完全消融率和生存率也可获得令人满意的治疗疗效。
2微波消融（MWA）
微波消融更多开展于我国。与射频消融不同，微波消融不受组织导电性能的限制，可以同时使用多把电极，明显提高消融效率。另外，微波消融几乎不受“热沉效应”影响，能够形成更大的消融区，使大肝癌完全消融由此成为可能。目前已有多个临床研究比较了微波消融和射频消融治疗肝癌的临床效果，表明在完全消融率、并发症发生率以及远期生存方面二者未见明显差异。借助经肝动脉化疗栓塞术等治疗的有利辅助，微波消融在大肝癌有效治疗领域正取得令人鼓舞的疗效。
3冷冻消融
冷冻消融依靠冷冻温度诱导肿瘤细胞死亡，也是最早用于良恶性肝肿瘤有效治疗的局部消融技术。与射频消融以及微波消融等消融技术相比，冷冻消融具有自己的独特优势：
（1）术中消融区域“冰球”可视化，可以更精确地评估消融区域；
（2）术中疼痛轻微，可在中等镇静状态下进行；
（3）不易损伤血管壁或邻近脏器，能够维持邻近血管和脏器如胆囊、胃肠道壁结缔组织细胞完整性。
尽管有技术上的优势，冷冻消融仍具有潜在的危及生命的并发症，即冷冻休克综合征，表现为血小板减少、多器官功能衰竭和弥散性血管内凝血，尤其是在大肝癌消融治疗情况下。另外，由于单电极消融区域有限，大肝癌消融可能需要三把以上电极，不仅明显增加手术时间、加重器官损伤和出血风险，而且也带来经济上的压力。
4其他消融
技术其他消融技术主要包括经皮激光消融、不可逆电穿孔。经皮激光消融是使用激光作为能量源，通过激光与组织的相互作用，光能转变成热能，导致局部温度升高，蛋白质变性，进而促使肿瘤细胞坏死，也已被认为是肝癌局部消融治疗的方法之一。不可逆电穿孔是目前最新的经皮消融技术，该技术使用高电流脉冲来诱导细胞膜完整性的不可逆破坏，从而通过凋亡和凝血坏死导致细胞死亡。不可逆电穿孔的主要优点在于：以发热无关的方式产生组织消融，并且不影响细胞外基质，因此既可规避血流“热沉效应”，又可以维持相邻血管、胆管及空腔脏器结构的完整性。尽管如此，与射频消融和微波消融相比，经皮激光消融和不可逆电穿孔的完全消融率欠佳，目前仅作为射频消融或微波消融的补充手段用于高危部位肝癌的消融。
三、肿瘤靶向及免疫靶向治疗药物的种类及临床应用情况。
肿瘤的靶向治疗为肝癌治疗领域带来了令人振奋的福音，目前在肝癌治疗领域所使用的肿瘤靶向及免疫靶向治疗药物的种类及临床应用情况。肝癌的发病机制是多因素的协同作用，因此治疗的方案也应具有个体化性和多样性，现有的肝癌靶向治疗研究证据为未来肝癌精准治疗提供了更多的可能性。
(一)肿瘤靶向药物
1．血管生成抑制剂
药物以血管生成通路VEGFR、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和RET为作用位点。
（1）索拉非尼：年SHARP试验证明索拉非尼较对照组延长了肝癌患者的生存时间，实现了进展期肝癌的治疗突破。在年亚洲人群为主体的乙肝相关性进展期肝癌的3期临床试验中索拉非尼同样有效。这两项研究中，不同病理特征的进展期肝癌患者均可从索拉非尼中获益。在SPACE研究和索拉非尼联合经导管动脉化疗栓塞术（TACE）的平行对照试验中，巴塞罗那（BCLC）中期肝癌患者使用索拉非尼并未获得生存获益。
年进行的索拉非尼与钇90树脂微球肝癌内照射3期临床试验（SARAH）中，使用索拉非尼的患者与使用钇90内照射组作用相当。在与外科切除或者消融结合的序贯性治疗3期临床试验（STORM）中，使用索拉非尼并不能改善患者的无病生存率。在TACE联合外照射与索拉非尼治疗进展期肝癌（STAT）试验中，TACE联合外照射治疗发生大血管转移的肝癌患者在无病生存时间、总体生存时间方面显著优于单独使用索拉非尼。
（2）仑伐替尼：仑伐替尼是口服的VEGFRs、RET、KIT、PDGFRα75以及FGFR1-FGFR4抑制剂，与索拉非尼共同构成了进展期肝癌的一线用药。在仑伐替尼2期临床试验中，80%的患者出现肿瘤体积缩小，34%的患者改良实体瘤疗效评估标准（mRECIST）证实有效。在不可切除的进展期肝癌患者3期随机临床试验中，仑伐替尼可以提升次要终点疗效，延长中位无进展时间、提升客观缓解率（ORR）等指标，而在改善总体生存时间上与索拉非尼效果相当。目前正在进行的3期临床试验包括仑伐替尼与TACE联合应用于预防进展期肝癌复发（NCT），仑伐替尼与索拉非尼经肝动脉化疗治疗进展期肝癌（NCT）。仑伐替尼联合帕博丽珠单抗治疗进展期肝癌2期临床试验（NCT）也正在进行中。
（3）瑞戈非尼：瑞戈非尼结构与索拉非尼相近，具有更强的拮抗VEGFR激酶和抑制TIE2、KIT和RET激酶作用。年完成的RESORCE3期临床试验中，对索拉非尼治疗期间肿瘤仍继续进展的肝癌患者，瑞戈非尼将总体生存时间由7.8个月延长至10.6个月，提升了次要终点疗效，延长了中位疾病无进展时间，ORR亦明显高于安慰剂组。作为二线肝癌靶向药物，其他一线全身性治疗后序惯使用索拉非尼与瑞戈非尼治疗进展期肝癌的3期临床试验（NCT），瑞戈非尼在大规模进展期肝癌患者应用的临床试验（NCT）以及瑞戈非尼联合帕博丽珠单抗治疗进展期肝癌的2期临床试验（NCT）正在进行中。
（4）卡博替尼：卡博替尼是应用于进展期肝癌的针对TKI、VEGFRS、AXL、MET的小分子抑制剂。CELESTIALⅢ期临床试验中，卡博替尼延长索拉非尼治疗无效的进展期肝癌患者的生存时间从8.0个月延长至10.2个月，中位无进展生存时间则由1.9个月延长至5.2个月，ORR由不到1%提升至4%。针对先期全身性治疗无效的进展期肝癌患者的2期治疗研究正在日本进行（NCT）。卡博替尼联合阿特朱单抗与索拉非尼治疗进展期肝癌的3期临床试验（COSMIC-，NCT），那武单抗联合索拉非尼或卡博替尼治疗进展期肝癌患者的1、2期临床试验（CheckMate，NCT）目前正在进行。
（5）雷莫芦单抗：雷莫芦单抗是IgG1型VEGFR2的单克隆抗体拮抗剂，REACH3期临床试验中，BCLCB和C级无法进行肝切除的进展期肝癌患者，索拉非尼治疗疾病进展序贯使用雷莫芦单抗与对照安慰剂相比较中位生存时间分别为9.2个月和7.6个月，生存期的延长差异无统计学意义。年在日本患者中进行的REACH试验显示使用雷莫芦单抗患者的中位生存时间由8个月提升到12.9个月，中位肿瘤无进展期时间由1.7个月提升至4.1个月，ORR由2%提升至11%。
在另一项关于REACH临床研究的分析中，Child-Pugh分级5～6分的患者，血浆AFP高于ng/ml时，中位生存周期可以在使用雷莫芦单抗时显著获益。研究表明AFP水平与微血管浸润和VEGFA表达水平正性相关，基于此种原因可能导致雷莫芦单抗在AFP超过ng/ml的患者中具有更好的疗效。目前高表达AFP患者使用索拉非尼疾病进展后序贯使用雷莫芦单抗联合支持治疗的3期临床试验（NCT）正在进行中。
(6)布立尼布：布立尼布具有VEGFR和FGFR抑制剂的双重功效。在与索拉非尼治疗对进展期肝癌患者疗效比较的3期临床试验中（BRISKFL），使用布立尼布与索拉非尼的中位生存期分别为9.5个月和9.9个月，至肿瘤进展期（TTP）分别为4.2个月和4.1个月。在索拉非尼治疗失败的进展期肝癌患者使用布立尼布联合TACE治疗（BRISKPS），使用组的中位生存时间是9.4个月，而对照组是8.2个月，并无显著性差异，在TTP时间方面，分别为4.2个月和2.7个月。在联合TACE治疗进展期肝癌的3期临床试验（BRISKTA，NCT）和在中国进展期肝癌患者中进行的布立尼布2期临床试验（NCT）正在进行中。
2．增殖代谢抑制剂
（1）成纤维细胞生长因子（FGF）通路抑制剂：FGF家族既是肝脏细胞重要表达结构，也是肿瘤生长过程中重要的作用位点。在肝脏肿瘤，FGF19结合FGFR4后被认为参与了肿瘤的发生过程，是肝癌发生的重要机制。FGF19/FGFR4激活参与了肝癌细胞对索拉非尼的耐药性作用。目前针对FGFR4位点的抑制药物如BLU-（NCT）、INCB（NCT）、FGF（NCT）的1期临床试验目前正在进行中，目前尚无明确临床效果结论。
（2）c-MET抑制剂：MET是FGF的受体酪氨酸激酶，在正常肝脏细胞和肝癌的生长中发挥着重要的作用。Tivantinib是针对MET的小分子抑制剂，在年完成的针对c-MET高表达的进展期肝癌患者2期临床试验中，使用Tivantinib的患者TTP由1.4个月延长至2.7个月。在年完成的治疗进展期肝癌的3期临床试验（METIV-HCC），使用Tivantinib患者中位生存周期为8.4个月，相对于对照组9.1个月未明显提升临床生存效果。在进展期肝癌的疗效试验（NCT）以及和PD-L1抗体的联合应用试验（NCT）正在进行中。
（3）mTOR抑制剂：mTOR是参与肝癌进程中信号通路多个酪氨酸激酶的下游作用位点。在以索拉非尼治疗失败的进展期肝癌患者使用依维莫司治疗的3期临床试验（EVOLVE-1），治疗组和对照组中位生存期为7.6个月和7.3个月，中位TTP为3.0个月和2.6个月，对生存预后无明显改善作用。依维莫司与帕瑞肽联合应用治疗转移性肝癌2期临床试验（NCT），依维莫司与TACE联合应用治疗局部不可切除性肝癌2期临床试验（TRACER，NCT）和新一代mTOR抑制剂SF联合欧狄沃治疗进展期肝癌临床试验（NCT）目前仍在进行中。
(二)免疫检查点靶向药物
肝癌的免疫逃逸是肿瘤进展的重要原因，目前的机制学说包括：抗原提呈缺陷，效应T细胞功能失调，免疫检查点分子异常，效应T细胞功能异常等。免疫检查点是细胞表面的糖蛋白向T细胞和NK等细胞传递抑制信号，广泛表达于肿瘤细胞、巨噬细胞、树突状细胞等，作用于肿瘤免疫耐受过程。目前肿瘤免疫靶向药物中研究的作用位点为细胞*性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）。
CTLA-4表达于活化T细胞、调节性T细胞（Treg）和DC细胞表面，通过对抗CD28在抗原提呈过程中的作用直接抑制效应T细胞激活，或者通过调节T细胞和DC细胞发育及分化功能对效应T细胞实现间接免疫抑制功能。PD-1是另一种调控T细胞免疫反应的调控蛋白，广泛表达于固有、适应性免疫细胞及间质细胞，PD-L1及PD-L2为PD-1配体，当结合于T细胞表面配体时，阻滞T细胞受体（TCR）和CD28对CD8＋和CD4＋效应T细胞的激活功能，抑制免疫反应。当阻滞PD-1和CTLA-4免疫检查点时，将会增强效应T细胞功能，抑制Treg细胞功能和分化，增强T细胞肿瘤免疫功能。
1．CTLA-4抑制剂
研究发现CTLA-4抑制剂通过抑制效应T细胞和调节T细胞的作用发挥抗肿瘤作用。在进展期肝癌患者中，药物对肿瘤的部分缓解率17.6%，疾病控制率76.4%，TTP中位时间为6.48个月。在Tremelimumab联合射频消融或者TACE治疗进展期肝癌的研究中，联合使用Tremelimumab有效地升高肿瘤内CD8＋细胞数目，降低其中丙肝患者的病*载量。肝切除前伊匹单抗（ipilimumab）与PD-1抑制剂那武单抗（Nivolumab）联合应用治疗肝癌患者的临床试验（PRIME-HCC，NCT）、（NCT）、（NCT）正在进行中。
2．PD-1抑制剂
那武单抗是一种IgG4型PD-1单克隆抗体，在CheckMate针对进展期肝癌患者的临床试验研究中，那武单抗治疗组ORR为20%，中位反应时间（DOR）为9.9个月，9个月内生存率为74%。在亚洲既往有索拉非尼治疗历史的肝癌患者中，那武单抗的总体ORR为15%，无肝炎感染患者、乙肝感染患者、丙肝感染患者ORR分别为21%、13%和14%，反应期中位数为9.7个月，生存周期中位数为14.9个月。那武单抗联合索拉非尼治疗无法切除肝癌或者转移性肝癌（NCT）、（NCT）、那武单抗联合肿瘤局部热消融治疗肝癌临床试验（NCT）正在进行中。
帕博丽珠单抗同属PD-1抑制剂，在使用那武单抗或者帕博丽珠单抗治疗进展期肝癌患者肿瘤的全球多中心临床研究中，治疗总体反应率为12%，总体控制率为49%，中位TTP为5.5个月，中位生存周期为11个月。帕博丽珠单抗用于治疗索拉非尼失败后肝癌患者（NCT）及联合立体定向放疗治疗进展期肝癌的临床试验（NCT）目前正在进行中。
二、提高靶向疗效的策略方向
(一)基于患者特征的靶向治疗
目前对肝癌的分子机制研究已经揭示了绝大多数在肝癌进程中的驱动突变、染色体突变及信号通路改变。但是肝癌靶向治疗临床试验效果仍然不令人满意。在研究最为深入的肝癌靶向治疗药物中，除近期完成的REACH-2外，对肝癌患者的AFP的表达水平进行分级，分层比较不同AFP间的疗效差异，其他已完成的肿瘤靶向3期临床药物试验中并没有根据患者肿瘤病理靶点特征进行区分组别。在免疫检查点靶向药物使用上，则更多依赖于病理检测对靶向标记点的表达水平评估，进而确定其适应证。
近期一项回顾性研究发现，通过检测肿瘤周围基因表达谱、肿瘤突变负荷、炎性因子可以预测肿瘤抗原反应及T细胞活化，从而更好地预测PD-1和PD-L1抑制适应证和治疗效果。基于患者肿瘤基因序列测序结果选择合适的药物，结合现有疗效评估体系并对治疗前后的基因变化进行监测，将有助提高肝癌的治疗效果。
(二)联合方案治疗
靶向药物治疗过程的耐药反应，一方面来自于药物直接对肿瘤细胞的影响，造成靶点表达水平的下降，另一方面肿瘤细胞可以在初始药物反应基础上激活耐药性机制。由于肿瘤发生及免疫逃逸机制的多样性，针对肿瘤的联合靶向药物或者靶向药物联合其他方案治疗成为可行的方案。
1．免疫靶向药物联合应用
免疫检查点蛋白PD-1和CTLA-4蛋白调节淋巴细胞与肿瘤细胞间的相互作用。免疫细胞通过结合相应的配体，从而引起肿瘤免疫耐受。在前期的临床研究中发现，联合应用CTLA-4拮抗剂（ipilimumab）和PD-1/PD-L1拮抗剂（那武单抗）显著改善了转移性黑色素瘤的预后效果，当单独抑制PD-1/PD-L1通路后并没有像预期的那样促进CD8＋T细胞进入肿瘤组织，而同时予以CTLA-4抗体联合阻断B7-CTLA-4时则能够显著增加淋巴结和肿瘤组织内CD8＋T细胞，强化肿瘤免疫反应。ipilimumab与那武单抗联合应用治疗肝癌的1/2期临床试验（Checkmate40,NCT）、Durvalumab（PD-L1抗体）与tremelimumab（CTLA-4抗体）联合应用治疗肝癌1/2期（NCT）及Durvalumab与tremelimumab联合治疗对比索拉非尼治疗肝癌的3期临床试验（NCT）目前正在进行中。
2．免疫靶向药物与肿瘤靶向药物联合应用在肝癌的肿瘤微环境中，免疫细胞与肿瘤细胞共同促进了免疫抑制状态。因此将肿瘤靶向抑制剂和免疫检查点抑制剂联合应用以改变肝癌肿瘤微环境的免疫耐受状态。治疗肿瘤主要常用的联合应用方式包括：（1）MAPK通路抑制剂与免疫检查点抑制剂联用（NCT）；（2）VEGF通路抑制剂与免疫检查点抑制剂联用。在肝癌的临床前期研究中目前亦有多个免疫检查点抑制剂和肿瘤靶向药物的联合应用的1期或2期临床试验目前正在开展。
肿瘤的靶向治疗为肝癌治疗领域带来了令人振奋的福音，我们回顾了目前在肝癌治疗领域所使用的肿瘤靶向及免疫靶向治疗药物的种类及临床应用情况。肝癌的发病机制是多因素的协同作用，因此治疗的方案也应具有个体化性和多样性，现有的肝癌靶向治疗研究证据为未来肝癌精准治疗提供了更多的可能性。但是温馨提示：近年来原发性肝癌靶向药物的临床疗效也取得了进步和发展，但是目前靶向药物的副作用偏大等问题也逐渐暴露，口服靶向药物的适应症要求十分严格。
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