研究背景
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）正悄无声息的影响着全球大部分人的生活。据*良教授年发表在Hepatology的文章显示，我国NAFLD患者数量在过去十年迅猛增长，涉及00多万人、39项研究的Meta分析发现，我国的发病率已达到9.%[1]！
但是对于NAFLD的研究才只是「冰山一角」，致病机理相当复杂，同时也缺乏有效的治疗手段。
图片来源：Hepatology
成纤维细胞生长因子（FGFs）是广谱的促分裂原，在发育，代谢和组织稳态中起着至关重要的作用。FGF/FGF受体（FGFR）信号轴的功能异常在各种人类疾病中都可以观察到()。
00年9月3日，路易斯维尔大学谭毅团队在Hepatology杂志上在线发表了题为ActivatingAMP-activatedProteinKinaseMediatesFibroblastGrowthFactor1ProtectionfromNonalcoholicFattyLiverDiseaseinMice的研究成果(4)。该项研究发现FGF1可通过激活AMPK途径逆转NAFLD。
文章第一作者为QianLin,温州医科大学李校堃院士、*志峰教授等团队参与了这项工作。
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研究内容
FGF1在葡萄糖稳态中的代谢作用已经扩展到促分裂原的功能。由于天然FGF1会诱导过度增殖，因此使用它可能会增加致癌风险(3)，这限制了它的广泛应用。
为了解决这弊端，温州医科大学*志锋团队设计了一个带有三重突变（FGF1△HBS，即肝素结合位点Lys17，Lys18和Lys缺陷型）的FGF1(6)，从而减弱了其诱导HS（硫酸乙酰肝素）辅助的FGFR二聚和激活的能力。FGF1△HBS在体内和体外均保留了野生型FGF1的全部代谢活性，但其增殖潜力却大大降低。谭毅、*志峰团队以此为研究工具进行了以下研究，发现FGF1可通过激活AMPK途径逆转NAFLD。
1.FGF1△HBS治疗可逆转恢复db/db小鼠抗氧化活性和肝脏脂质代谢功能。
db/db小鼠（瘦素受体基因缺陷，型糖尿病小鼠模型）经FGF1△HBS治疗三个月后，糖耐量改善，NAFLD的大多数特征均有减轻。检测肝脏脂肪酸合成和分解通路的关键基因，发现FGF1△HBS可以通过抑制脂肪合成和促进脂肪酸氧化来帮助抑制二型糖尿病中肝的脂质沉积。
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.FGF1对肝氧化应激的保护需要Nrf。
使用棕榈酸酯处理HepG肝细胞，以模拟糖尿病环境中的氧化损伤和脂质失调。发现Nrf入核被抑制，脂滴形成增加。Nrf敲低（siNrf）完全消除了用FGF1△HBS或FGF1-WT处理棕榈酸酯诱导的HepG细胞氧化应激的保护作用，但对脂质沉积不起作用。
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3.AMPK对于FGF1保护是必需的，以防止棕榈酸诱导的脂质代谢失调和氧化应激。
使用AMPKα-siRNA在小鼠原代肝细胞中进行了功能缺失的研究。AMPKα的敲低显著增加了棕榈酸酯诱导的脂质沉积，并加重了棕榈酸酯诱导的氧化应激。
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4.FGFR4介导FGF1对AMPK的激活和对棕榈酸诱导脂质堆积的抑制。
FGFR4-siRNA显著降低了FGFR4表达，同时显著降低了AMPK及其下游靶基因ACC的磷酸化。值得注意的是，FGFR4的敲低提高了棕榈酸酯诱导的脂质积聚，反映出甘油三酸酯含量的增加，并完全取消了FGF1△HBS和FGF1-WT对甘油三酸酯积聚的保护作用。
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5.肝脏特异性AMPK敲除抵消了FGF1△HBS逆转小鼠NAFLD的作用。
给AMPK-LKO（肝脏特异性AMPK敲除）和WT（野生）小鼠饲喂HFHS（高脂高糖）饮食5个月，之后每隔一天喂FGF1△HBS（0.5mg/kg体重）或PBS（生理盐水）处理1个月。FGF1△HBS治疗显著逆转了WT小鼠因慢性HFHS饮食喂养引起的肝脂肪变性。
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6.FGF1△HBS减弱HFHC饮食饲喂ApoE-KO小鼠的NASH（非酒精性脂肪性肝炎）发展
与正常的ApoE-KO小鼠相比，HFHC喂养的小鼠具有明显的NASH形态学和病理学特征。FGF1△HBS显著降低了ApoE-KO小鼠肝脏中脂质堆积，增殖细胞核抗原和Ki67的细胞增殖标志物的表达。这些结果清楚地表明，FGF1△HBS可以预防NASH，而不会刺激小鼠的肝增殖潜能。
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研究意义
该研究证明，非有丝分裂性FGF1△HBS在体外和体内与天然FGF1类似，可有效预防肝氧化应激，抑制脂肪生成，减少脂质堆积积和炎症。
此外，在肝细胞和AMPK-LKO小鼠中的机理研究表明，FGF1△HBS诱导抗氧化和代谢反应需要通过FGFR4激活肝AMPK，对TD和HFHS模型中的NAFLD和HFHC模型中的NASH表现出治疗作用。
这些结果促进了FGF1△HBS在临床上的应用，并揭示了AMPK激活对NAFLD和NASH保护的潜力。
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参考资料：
1.ZhouF,etal.UnexpectedRapidIncreaseintheBurdenofNAFLDinChinaFromto:ASystematicReviewandMeta‐Analysis[J].Hepatology,,70(4).
.XieY,etal.00,SignalTransductTargetTher.
