肝纤维化是多种病因所致慢性肝损伤后的修复反应，若无积极有效的干预措施可进展为肝硬化，进而引发肝衰竭、肝性脑病等一系列严重并发症，给患者造成极大痛苦和死亡风险，同时也给社会带来了巨大经济负担。因此，肝纤维化的早期诊断和有效干预尤为重要。
近日，首都医科医院尤红教授做客“肝胆精英荟”直播间，带来“乙肝抗病*治疗中纤维化的逆转与进展”精彩报告。相关视频已在肝胆相照专家版APP“精品课程”版块上线，欢迎大家点击观看。肝胆相照平台特将精彩讲座进行整理，现分享如下。
01
乙肝肝纤维化能否逆转？
近年来，随着以恩替卡韦（ETV）为代表的抗病*药物在乙肝治疗中的应用，我们发现有效抑制HBV复制可以延缓HBV相关肝纤维化/肝硬化进展，降低肝细胞癌的风险。
1.1研究设计
本研究为队列研究，纳入以恩替卡韦为基础治疗方案的初治慢乙肝患者，并将患者分为三组。一组患者为肝穿诊断肝纤维化（S2/S3期）患者，二组患者为肝穿诊断早期肝硬化（S4期）患者，三组为临床诊断肝硬化（非肝穿）患者。所有患者接受恩替卡韦治疗周（见图1）。一组、二组患者在初治及治疗78周时均行肝穿检查肝纤维化程度。
图1研究设计流程图
1.2研究结果
抗病*治疗78周后，共有74例（40.4%）患者Ishak下降≥1期，出现肝纤维化逆转（图2）。
图2抗病*治疗78周后患者肝纤维化情况
02
如何评价肝纤维化是否逆转？
2.1肝穿刺活检评价肝纤维化逆转
一直以来，肝纤维化的病理评估都采用半定量评分系统。目前用于肝纤维化逆转评价的传统半定量评分系统主要包括Knodell评分体系、Scheuer评分体系、Ishak评分体系和Metavir评分体系[1]。既往临床研究中，肝纤维化逆转的定义为治疗前后肝组织学病理Ishak肝纤维化评分下降≥1分。但这种肝纤维化病理半定量评分系统更适用于评估纤维化程度，而非纤维化的动态变化。为此，医院提出了一种评估肝纤维化/肝硬化逆转的病理新分类，即P-I-R分类。该分类根据纤维间隔所占的比例不同，将肝纤维化分为三种类型：进展为主型[以进展为主（Predominantlyprogressive）]，逆转为主型[以逆转为主（Predominantlyregressive）]和不确定型（Indeterminate）。进展为主型表现为大部分纤维间隔（50%）较宽、胶原排列疏松、含较多的炎症细胞；逆转为主型表现为大部分纤维间隔（50%）纤细（伴或不伴间隔断裂）、胶原排列紧密、炎症细胞较少；不确定型表现为两种类型的间隔比例相当[2]（图3）。
图3进展型和逆转型纤维化间隔患者肝活检标本
结合既往的肝纤维化半定量评分和P-I-R评分，进一步提出了肝纤维化评价的新标准——“北京标准”（图4）。此标准包含了炎症活动度、肝纤维化分期和P-I-R三部分。加入P-I-R评分，不仅为评估肝纤维化的动态变化提供了依据，也有助于评估治疗前后Ishak出现同一期内的好转，进一步拓展了肝纤维化逆转的定义。
图4慢性病*性肝炎的病理评估--北京标准
2.2无创方式评价肝纤维化逆转
无创手段LSM的动态变化也可作为肝硬化逆转的评估手段，逆转组和非逆转组快速下降阶段LSM变化速度具有显著性差异（图5）。治疗半年后，LSM下降30%可能是较好的肝纤维化逆转评价指标。
图5逆转组和非逆转组快速下降阶段LSM变化
03
什么人能逆转？什么人不能逆转？
3.1抗病*治疗中持续低水平HBVDNA仍会促进慢乙肝肝纤维化进展[3]
研究发现，基线时Ishak评分≥3的例慢乙肝患者中，共有例（71.8%）患者治疗后出现肝纤维化逆转，22例（13.5%）患者出现肝纤维进展（见图6）。
图6发生肝纤维化逆转、进展、不确定的患者比例
抗病*治疗78周后发生肝纤维化进展的患者肝脏胶原纤维比例增加，肝纤维化逆转和不确定患者的肝脏胶原纤维比例降低（见图7）。
图7抗病*治疗78周后肝纤维化逆转、进展、不确定患者各自的肝脏胶原纤维比例
治疗后肝纤维化活检进展患者的肝活检结果符合肝纤维化进展的病理特征，如宽间隔、炎症等（见图8）。
图8肝纤维化活检进展患者的肝活检结果
3.2导致肝纤维化进展的因素
多因素分析结果显示，治疗78周时HBVDNA可检出(20IU/mL）和饮酒为患者肝纤维进展的风险因素。在肝纤维化进展患者中，第78周时HBVDNA不可测的比率显著降低。在第78周可检测到HBVDNA的患者肝纤维化进展的比例显著高于第78周HBVDNA检测不到的患者（27%vs6.3%，见图9）。与肝纤维化逆转患者相比，肝纤维化进展患者病*应答率更低，且多数患者的病*载量在20-IU/mL之间。
图9HBVDNA水平与肝纤维化进展的关系
除此之外，尤红教授团队与鲁凤民教授和张文宏教授合作，检测了血清HBVRNA及肝穿样本HBVRNA（图10）。结果发现，相比肝纤维化进展患者，肝纤维化逆转组HBVRNA相比基线的降低更明显；相比肝纤维化逆转组患者，肝纤维化进展组患者的逆转录效率较高。一例治疗后低HBVDNA水平（37IU/ml）的肝纤维化进展患者的肝活检显示：肝细胞内HBsAg和HBVRNA阳性提示该患者病*复制可能仍活跃。
图10抗病*治疗后HBVRNA与肝纤维化进展的关系
04
肝硬化逆转可否降低并发症/HCC和病死率？
乙肝肝硬化是可以逆转的。1-2年的抗HBV治疗后逆转率约在40-60%。肝穿是判断逆转的金标准，肝脏弹性也有一定帮助。乙肝肝硬化抗HBV治疗可以显著降低并发症、HCC和病死率。
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1.王冰琼,孙亚朦,尤红,邵晨,王泰龄.肝纤维化逆转的病理评估.临床肝胆病杂志,33(3):-.
2.SunY,ZhouJ,WangL,WuX,ChenY,PiaoH,LuL,JiangW,XuY,FengB,NanY,XieW,ChenG,ZhengH,LiH,DingH,LiuH,LvF,ShaoC,WangT,OuX,WangB,ChenS,WeeA,TheiseND,YouH,JiaJ.NewclassificationofliverbiopsyassessmentforfibrosisinchronichepatitisBpatientsbeforeandaftertreatment.HEPATOLOGY,65(5):-.
3.SunY,WuX,ZhouJ,MengT,WangB,ChenS,LiuH,WangT,ZhaoX,WuS,KongY,OuX,WeeA,TheiseND,QiuC,ZhangW,LuF,JiaJ,YouH.PersistentLowLevelofHepatitisBVirusPromotesFibrosisProgressionDuringTherapy.ClinGastroenterolHepatol,18(11):-.
专家简介
尤红教授
?首都医科医院肝病中心主任医师、教授、研究员、消化内科博士研究生导师。
?现任中华医学会肝病学分会常委兼副秘书长
?亚太肝病学会执行委员
?牵头国家十二五和十三五重大传染病科技专项中“逆转乙肝纤维化肝硬化及阻断疾病进展的优化治疗”项目。
?曾获得亚太地区肝病年会青年研究者奖。
作者/汤珊
单位/首都医科医院
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