非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是慢性肝病的主要原因,非酒精性脂肪肝炎(NASH)是疾病发展的重要阶段，其特征之一即是在脂*性肝细胞周围有大量中性粒细胞浸润，促进肝损伤的发生。microRNA-(miR-)高表达于中性粒细胞，被认为是中性粒细胞高度特异性miRNA,在调控中性粒细胞激活及控制过度炎症反应过程中发挥重要作用。
脂*性肝细胞周围的中性粒细胞浸润是NASH的典型病理学标志，但中性粒细胞与肝细胞之间如何进行对话尚不清楚。美国NIH酒精中*与滥用研究所高斌教授团队的何勇博士等对这一领域进行深度揭示，成果近期在线发表于国际权威综合性期刊ThejournalofClinicalInvestigation(JCI)。
该团队前期工作发现，在肥胖小鼠及NASH病人中，中性粒细胞特异性miR-在肝细胞中表达升高，以此来限制NASH进展。
本研究进一步表明，肝细胞中miR-升高是由于选择性摄入来源于中性粒细胞富含miR-的细胞外囊泡(EV)，而这种选择性摄取依赖于肝细胞上低密度脂蛋白受体(LDLR)及中性粒细胞源性EV上载脂蛋白E(APOE)的表达，游离脂肪酸可增强这种摄取。这种富含miR-的EVs一旦被肝细胞摄取，摄入的miR-可抑制多种肝脏炎症及纤维化相关基因表达。当肝细胞缺少LDLR-APOE介导的富集miR-的EV的摄取，将加速NASH进展。反之，给予前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）蛋白抑制剂（一种可上调肝脏LDLR表达，降低血胆固醇的药物）治疗，可进一步促进这种特异性EV的转移，减轻小鼠NASH的进展。
LDLR-APOE选择性控制富集miR-的EV从中性粒细胞转移到肝细胞中的作用可能为治疗NASH提供潜在的治疗靶点。
SchemedepictingaselectiveLDLR-APOE-dependentEVtransferofneutrophilicmiR-intohepatocytesanditsroleintheprogressionofNAFLD.Inobesity,freefattyacids(FFAs)elevatemiR-expressioninneutrophilsbyregulatingAPOE/PU.1signalingandmiR-subsequentlyformsafeedbacklooptopreventNASHprogressionbyamplifyingthepreferentialuptakeofneutrophil-derivedandantiinflammatorymiR-/APOE-enrichedEVsinhepatocytes.ThisselectiveuptakeisdependentontheexpressionofLDLRonhepatocytesandAPOEonneutrophil-derivedEVs.UpregulationofLDLRbytreatmentwiththePCSK9inhibitoramelioratesNASHpartiallyduetotheaugmentofthismiR-transfer.
高斌
通信作者
美国国立卫生研究院(NIH)酒精滥用与中*研究所(NIAAA)终身研究员，肝脏病研究室主任。主要研究领域涉及酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病以及肝脏损伤修复免疫机制，建立新型酒精肝动物模型NIAAA/Gao-Bing模型、高脂加酗酒模型及非酒精性脂肪性肝炎模型等。被Gastroenterology、Gut、Hepatology、JournalofHepatology等多种国际高水平学术期刊聘为编委，中国免疫学会英文会刊CellularMolecularImmunology副主编，美国NIH基金评审专家。发表SCI论文余篇，其中IF10的论文余篇。
何勇
第一作者
年至今，于美国NIH酒精滥用与中*研究所(NIAAA)肝病研究室分别作为博士后及NIHResearchFellow开展肝脏疾病基础研究工作。年获上海“吴孟超”国际合作基金，年、年及年三次获得美国NIH杰出研究员奖(TheFellowsAwardforResearchExcellence,FARE)。主要研究领域为酒精性及非酒精性脂肪性肝病，肝纤维化，急性肝炎免疫机制的研究。主要研究方向：1.深入探讨中性粒细胞高度特异miR-在酒精性肝损伤，药源性肝损伤，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中的作用，并以此为药物靶点开发具有治疗肝纤维化和NASH的药物；2.关键细胞因子IL-20和IL-22在急性肝炎和NASH中的作用机制以及潜在的临床应用价值。主要研究成果于JCI，Hepatology，JournalofHepatology,Gut,Cancerletters等国际著名期刊发表SCI论文30余篇，其中，第一作者9篇。
PNAS：高斌教授团队发现靶向肝脏乙醛脱氢酶-2可阻止过量而非适度饮酒
临床肝胆病杂志
