代谢相关脂肪性肝病患者越来越多 [复制链接]

上海交通大医院杨菁范建高

代谢相关脂肪性肝病（又叫非酒精性脂肪性肝病）是最常见的肝脏疾病，全球患病率为25%。在美国代谢相关脂肪性肝病及其亚型脂肪性肝炎分别影响30%和5%的人群。考虑到儿童期即开始的肥胖流行、糖尿病的上升和其他因素，预计代谢相关脂肪性肝病的患病率以及进展期肝病患者的比例将继续增加。这将成为公卫医疗支出的重要影响因素，包括对肝移植的需求，因为代谢相关脂肪性肝炎正在成为肝移植最常见的适应症。有脂肪性肝炎和进展性纤维化证据的代谢相关脂肪性肝病患者发生不良结局的风险显著增加，包括总体死亡率、肝脏并发症和死亡的发生率。

年，世界卫生组织估计超过19亿成年人（占成年人群的39%）体重超重，6.5亿（占成年人群的13%）肥胖。美国至年全国健康和营养调查发现，39.8%的成年人肥胖。与肥胖流行的同时，肥胖相关并发症代谢相关脂肪性肝病也有所增加。代谢相关脂肪性肝病是全球最常见的肝病，目前在美国是肝移植的第二大适应症，仅稍稍落后于酒精性肝病，作为肝细胞癌潜在病因的代谢相关脂肪性肝炎在美国肝移植患者中的比例增加了7.7倍（从2.1%增加至16.2%）。来自欧洲肝移植登记数据库的数据显示了相似的变化趋势，代谢相关脂肪性肝炎在欧洲肝移植患者占8.4%，该比例在至年期间增加了7倍。

据估计，目前代谢相关脂肪性肝病的全球患病率为25%，仅在美国就有余万人有代谢相关脂肪性肝病。亚洲地区代谢相关脂肪性肝病患病率估计高达27.4%（95%置信区间23.3%-31.9%）。代谢相关脂肪性肝病患病率及其肝纤维化分期似乎均随年龄增长而增加。代谢相关脂肪性肝病的总体患病率在男性中似乎较高，然而进展期纤维化的患病率在女性中似乎有所上升。与男性相比，绝经后女性疾病进展的加速导致重度纤维化的风险增加，可能归因于雌激素对纤维化形成的保护作用的丧失。鉴于肥胖和2型糖尿病的预期发生率将不断增加，加上人口老龄化因素，预计到年代谢相关脂肪性肝病患病人数在美国将增加至1亿。然而，普通人群代谢相关脂肪性肝病发病率的数据不太可靠。代谢相关脂肪性肝病发病率估计值在全球范围内存在差异，从以色列的28.01/人年（95%置信区间19.34-40.57）至亚洲的52.34/人年（95%置信区间28.31-96.77）。随着时间的推移，代谢相关脂肪性肝病的发病率急剧增加。来自明尼苏达州Olmsted的一项基于人群的研究显示，自年以来，通过诊断编码确定代谢相关脂肪性肝病的发病率增加了5倍，在18-39岁的年轻人中最为显著。

鉴于代谢相关脂肪性肝炎需要通过肝活检进行组织学诊断，只能根据有限的肝活检资料估计一般人群中代谢相关脂肪性肝炎的患病率。基于这些固有的不完整数据，一般人群中代谢相关脂肪性肝炎的患病率介于1.5%-6.45%。在代谢相关脂肪性肝病患者中，代谢相关脂肪性肝炎的患病率范围为7%-30%，年仅在美国就估计有万人受累。在亚洲肝活检证实的代谢相关脂肪性肝病患者中，代谢相关脂肪性肝炎占63.5%（95%置信区间47.7%-76.8%），但需考虑肝活检患者的选择偏倚。代谢相关脂肪性肝炎导致的肝硬化相当常见，年美国估计有万人有脂肪肝相关进展期肝纤维化。预计年至年间代谢相关脂肪性肝炎肝硬化失代偿率将增加%，肝脏相关死亡率将增加%，肝癌发生率增加%。尽管这些预计的增加可能有点危言耸听，但考虑到代谢相关脂肪性肝病缺乏获批的药物治疗以及肥胖症的持续流行，这些预计的数字实际上可能低估了未来与代谢相关脂肪性肝炎相关的疾病负担。

不同人群代谢相关脂肪性肝病的患病率及严重程度迥异，这些差异可归因于包括代谢合并症、微生物组以及环境和遗传/表观遗传因素等许多因素。其中一些变量可能解释了西班牙裔美国人代谢相关脂肪性肝炎风险增加及其相关纤维化患病率增加。尽管以前认为所有西班牙裔都是脂肪肝的高危人群，但最近研究发现出生地也起着一定的作用（即美洲原住民对非洲原住民），其中墨西哥裔西班牙裔的患病率33%，波多黎各和多米尼加后裔的患病率分别为18%和16%。这些差异部分归因于PNPLA3基因单一多态性携带的差异，该基因在墨西哥的相对频率较高。日本和韩国等其他国家也具有较高的PNPLA3风险等位基因频率。尽管非裔美国人代谢综合征发生率较高，但与白人和西班牙裔人群相比，非裔美国人中代谢相关脂肪性肝病尤其是代谢相关脂肪性肝炎较少见。这在一定程度上归因于PNPLA3携带率较低，然而脂肪组织分布的差异也起一定作用。在非洲裔美国人中，体型倾向于以雌激素为主而不是以雄激素为主，非洲裔美国人代谢综合征的典型特征（高甘油三酯血症和高密度脂蛋白减低）不少常见。这些观察结果提示遗传和环境因素之间复杂的相互作用，决定了不同患者人群中代谢相关脂肪性肝病的严重程度。

至今对代谢相关脂肪性肝病自然史的理解主要基于回顾性数据或无法控制关键混杂因素的小样本的病例系列。对代谢相关脂肪性肝病疾病进展的初步印象来自2b/3期安慰剂对照的临床试验，随着时间的推移将继续提供对已确诊纤维化的代谢相关脂肪性肝炎自然史的前瞻性认识。当然，这些高度选择的研究队列可能会限制其普及性。最近发表的包含代谢相关脂肪性肝病全部疾病谱的代谢相关脂肪性肝炎大样本的前瞻性队列数据证实了代谢相关脂肪性肝病的肝脏炎症和纤维化的动态变化。目前研究发现，更多的单纯性脂肪肝患者有可能进展为代谢相关脂肪性肝炎（46.9%），在平均4.9年随访期间，约30%的患者肝纤维化改善或进展。

总之，随着全球肥胖症患病率的持续增加，代谢相关脂肪性肝病的流行日益严峻。代谢相关脂肪性肝病患者数量的增多以及进展期肝病比例增加，导致肝癌的发生率、肝移植需求和肝病相关死亡率不断增高，这将给医疗保健系统带来沉重负担。我们需要齐心协力，对初级保健提供者进行肥胖防治宣教，并建议*府和相关部门制定并实施遏制肥胖流行的*策，从而阻止脂肪性肝病的流行。在此之前，我们将管理越来越多的代谢相关脂肪性肝炎的患者。