本文将主要论述酒精性肝炎的发病机制、当前的诊断和管理策略，以及重度酒精性肝炎的新疗法进展。
酒精性肝炎的发病机制
乙醇是通过直接损伤肝细胞和引发炎症反应诱导肝损伤的。
直接肝细胞损伤主要是由于乙醇及其代谢物如乙醛的细胞*性作用。除了引起临床症状（如过量饮酒后的恶心、呕吐和头痛）外，乙醛还会通过在蛋白质和核苷酸上形成加合物（即蛋白质或DNA片段与致癌化学物质结合形成的复合物）干扰细胞功能，导致细胞损伤。
乙醇代谢还会改变肝细胞的氧化还原状态，干扰碳水化合物和脂类代谢，从而导致肝脂肪变性。酒精通过激活CYP2E1酶，诱导线粒体功能障碍，消耗抗氧化剂储备以及募集炎性细胞，增加肝细胞对自由基损伤的敏感性。慢性酒精滥用，尤其是伴营养不良时，通常会进一步降低细胞对氧化应激的恢复能力，消耗抗氧化物质，从而加重氧化损伤的影响。蛋白酶体功能障碍也可加剧氧化应激和细胞损伤。
由炎症细胞介导的肝细胞继发性损伤在酒精性肝炎的发病机制中也起着重要作用。慢性酒精暴露可导致肠道通透性增加和循环致病产物（如内*素）升高，也称为病原体相关分子模式（PAMPs）。被乙醇损伤的肝细胞释放无菌炎症介质，称为损伤相关分子模式（DAMPs）。DAMPs和PAMPs结合模式识别受体，如免疫细胞和肝实质细胞上的Toll样受体（TLRs）和核苷酸结合寡聚化结构域样受体（NLR），并有效地刺激先天免疫反应。
细胞因子介导和化学激酶介导的循环中性粒细胞和单核细胞激活了固有免疫应答，导致肝脏中性粒细胞浸润，这是酒精性肝炎的一个标志。由B细胞、T细胞和自然杀伤细胞介导的适应性免疫反应也可导致肝脏炎症风暴。
探究酒精性肝炎的发病机制有助于开发新的治疗靶点。酒精性肝炎的发病机制和新型治疗药物的作用机制如图1所示。
图1酒精性肝炎的病理生理学及新型治疗药物的作用机制（TejasavSS，etal.）
（A）饮酒会引起肠道菌群失调和肠道屏障功能损伤。LPS和其他细菌产物，统称PAMPs，可以有效地激活先天免疫系统。增加的肠道通透性，允许细菌和PAMPs通过内脏血管转移到肝脏。多种治疗方法，包括抗生素、粪菌移植、牛初乳和新药IMM-E可靶向菌群失调和改善内*素血症。
（B）乙醇的*性代谢物，特别是乙醛，会对肝细胞造成直接的氧化损伤，并通过形成蛋白质或DNA加合物而造成间接损伤。乙醇代谢物也会引起线粒体功能障碍和脂质过氧化，两者都会导致脂肪变性。激活的免疫细胞通过释放活性氧诱导细胞介导的细胞*性，进一步加剧氧化损伤。抗氧化剂在酒精性肝炎中减轻氧化应激的试验已经完成。胆汁淤积是酒精性肝炎的另一治疗靶点。肝损伤有两种临床结局：细胞死亡和器官衰竭，或肝脏再生和损伤恢复。肝细胞损伤激活细胞凋亡和坏死通路，并释放DAMPs，后者是一种能够激活免疫系统的细胞衍生分子。肝脏损伤也会刺激肝脏再生。包括TNFα、IL-22、IL-6在内的许多细胞因子是肝脏再生的强催化剂。
（C）TLRs和NLRs激活后，DAMPs和PAMPs在肝内积累并进入肝免疫细胞，特别是Kupffer细胞。受体激活增强NFκB信号导致炎性分子的表达，包括IL-1β。半胱氨酸蛋白酶-1被炎症小体复合物激活，将IL-1β前体裂解为IL-1β。趋化因子受体，如CCR，促炎信号通过NFκB通路的刺激，和C-C趋化因子受体拮抗剂2和5，cenicriviroc，已被建议作为另一种酒精性肝炎的治疗药物。Kupffer细胞和其他肝细胞释放的炎性细胞因子和趋化因子可激活循环免疫细胞，如中性粒细胞和单核细胞，并促进趋化以及向肝实质浸润。免疫细胞浸润通过氧化损伤引起肝实质细胞的继发性细胞介导损伤，其机制与上述相同。
缩写释义：PAMPs=病原体相关分子模式；DAMPs=损伤相关分子模式；FXR=法尼醇X受体；OBA=奥贝胆酸；ROS=活性氧自由基；NAC=N-乙酰半胱氨酸；IL=白细胞介素；GCSF=粒细胞集落刺激因子；CXCL=CXC趋化因子配体；CCR=C-C驱化因子受体
当前的诊断和管理策略
酒精性肝炎的临床管理流程如图2所示。当前诊断酒精性肝炎的“金标准”仍然是肝脏活检，但在临床上，酒精性肝炎的诊断通常基于临床表现和实验室检测结果。
图2酒精性肝炎的临床诊疗流程
*非典型实验室检测包括AST和ALT水平U/L，AST/ALT比值1.5。
**这些治疗方法应适用于所有的酒精性肝炎患者，无论疾病的严重程度。
尽管临床和实验室检测通常足以诊断酒精性肝炎，但由于一些患者可能存在与饮酒无关的其他致*疸因素，有时需要进行肝活检来鉴别酒精性肝炎和其他肝病。
考虑到许多酒精性肝炎患者存在凝血障碍和腹水，当需要进行肝活检时，经颈静脉途径进行肝活检有时优于经皮途径。
酒精性肝炎的组织病理学特征是中性粒细胞浸润、脂肪变性、肝细胞气球样变性和Mallory-Denk小体。伴有非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或肝硬化的患者可能出现脂肪变性或纤维化。尽管酒精性肝炎可能伴有或不伴有肝硬化，但从酒精性肝炎患者身上获取的肝活检表明，大多数患者在出现症状时无肝纤维化或肝硬化。
存在肝硬化的酒精性肝炎患者的预后比非肝硬化患者差。因此，当诊断出酒精性肝炎时，应确定肝硬化的存在，以帮助预测并指导后续治疗和随访。
其他因素，如肥胖、代谢综合征、丙型肝炎感染和遗传特征也可能导致个体罹患酒精性肝炎的风险增加。已经在酒精性肝炎患者中观察到特定遗传变异体的表达，例如PNPLA3、HSD17B13、TM6SF2和MBOAT7。
由于酒精性肝炎患者全身炎症的体征和症状（如发热、白细胞增多和腹痛）很难与感染的体征区分开来，因此在这些患者中检测出伴随的感染是另一项挑战。
为了克服与当前诊断策略相关的问题，许多研究也在评估新型非侵入性生物标志物。基于成像和基于液体活检的生物标志物，包括但不限于磁共振弹性成像、纤维试验、细胞外泡和外周白细胞计数，这些手段目前正在多项研究中得到验证。一些研究已经使用细胞因子、细胞角蛋白和其他血清代谢物水平来检测可能的感染。
重度酒精性肝炎的新疗法
酒精性肝炎的新型治疗药物如下表所示。
表酒精性肝炎的治疗药物试验
医脉通编译整理自：TejasavSSehrawat,MengfeiLiu,VijayHShah.Theknownsandunknownsoftreatmentforalcoholichepatitis.LancetGastroenterolHepatol;5;–.
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